El grupo del científico Joan Massagué descubre una 'diana' contra el cáncer

El paquete de instrucciones genéticas que dirige a un embrión para que acabe convirtiéndose en un adulto es a menudo el mismo que, a la postre, acaba determinando la aparición de un cáncer. Esta relación, hasta ahora sólo intuida, acaba de encontrar su confirmación en un amplio trabajo liderado por Joan Massagué, uno de los científicos más citados del mundo en el área biomédica, en el que se demuestra que el mismo programa biológico que rige la formación del cerebro puede desembocar en cáncer cerebral cuando alguna de las piezas del mecanismo funciona inadecuadamente. Los elementos centrales de este mecanismo, del que se sospecha que existen equivalentes para otras formas de tumor, definen dos nuevas dianas contra las que dirigir nuevos fármacos contra el cáncer cerebral.

Las dos nuevas dianas propuestas reciben el críptico nombre de FoxG1 y PI3K-AKT. Tras la siglas, asegura Joan Massagué, director del Programa de Biología Celular en el Memorial Kettering Cancer Center de Nueva York, se esconde uno de los circuitos biológicos "más potentes" de los que controlan la división celular en cualquier organismo superior. El mismo que, durante la fase embrionaria, señala a las células cuándo deben dejar de proliferar.

Cuando funciona mal o en un momento inoportuno, este circuito provoca que el organismo crezca sin cerebro o, por el contrario, acabe padeciendo un cáncer cerebral. Los resultados merecen hoy la portada de la revista Cell.

Tras más de dos años de trabajo, el equipo de Massagué ha hallado un mecanismo "muy bien regulado" que controla la proliferación de células de distintos tipos y, de manera muy especial, de las progenitoras de cerebro, las precursoras de neuronas y células gliales.

"Gran parte de la división neuronal tiene lugar durante la fase embrionaria", señala. Una vez formado el cerebro, con todas sus conexiones establecidas, ya casi no hay más división ni crecimiento, salvo en casos anómalos en forma de tumores como el glioblastoma, "uno de los cánceres más difíciles".

El mecanismo tiene como objetivo detener la división celular a través de la hormona TGF-beta, presente en la mayor parte de las células epiteliales, precisamente de donde surgen la mayoría de tumores.

La hipótesis de partida, sobre la que ya existían diversos indicios, trata de responder a una pregunta que está resultando ser clave en biomedicina: ¿de qué forma la TGF-beta provoca que la célula tome la decisión de dejar de multiplicarse? La respuesta, indica el científico catalán afincado en Nueva York, ha salido en forma de un pequeño circuito o nodo de señalización de procesos en el interior de la célula a través del cual se induce la activación del gen p21, que es el que inhibe la división.

El mecanismo, precisa Joan Seoane, primer firmante del artículo, resulta ser enormemente efectivo, pero para ello debe estar "bien equilibrado". El equilibrio se logra gracias a la acción de dos vías moleculares complementarias, la de FoxG1 y la de PI3K-AKT. La primera es abundante durante la fase embrionaria del cerebro, de modo que permite la proliferación celular. Contrarresta, por tanto, la acción de la hormona que inhibe la proliferación. Una vez el cerebro está formado, las células dejan de expresar este factor y se detiene la división.

En el tumor cerebral llamado glioblastoma, matiza Seoane, la vía FoxG1 vuelve a manifestarse, por lo que las células proliferan de nuevo. La reactivación "en un momento y en un lugar inadecuados" de este factor pasa entonces de ser positiva a ser negativa. "Ignoramos todavía por qué", señala, aunque sí han demostrado su papel en la división neuronal: en ratones a los que han suprimido esta vía en la fase embrionaria sólo se forma un cerebro rudimentario, carente de lóbulos frontales.

La segunda vía, la de la PI3K-AKT, se muestra también especialmente activa en las células de glioblastoma. De algún modo, contrarresta de nuevo la acción de TFG-beta, por lo que se pierde su efecto antiproliferativo. Sin embargo, la célula responde a la hormona, aumentando su capacidad de invasión de tejidos, la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) o incluso aumentando su capacidad de proliferación.

La combinación de ambas vías provoca que TGF-beta pierda su capacidad antiproliferativa a través del gen p21, que es el que regula esta función, y que, contrariamente a lo que sería normal, se transforme en un agente tumorogénico, es decir, con potencial de división celular descontrolada, angiogénesis, invasión y, en algunos casos, metástasis.